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हर्नांडेज़ ने बेंगल्स के खिलाफ पैट्रियट्स के सीज़न-ओपनर में अपने पेशेवर नियमित-सीज़न की शुरुआत की और करियर का पहला स्टार्ट किया, जिसमें उन्होंने 38-24 की जीत के दौरान 45-यार्ड के लिए एक रिसेप्शन दर्ज किया। 19 सितंबर, 2010 को, उन्होंने सप्ताह 2 में न्यूयॉर्क जेट्स के खिलाफ पैट्रियट्स की 28-14 की हार के दौरान 101 रिसीविंग यार्ड के लिए सीज़न के सर्वाधिक छह रिसेप्शन पकड़े। हर्नांडेज़ 1960 के बाद से एक ही गेम में 100 से अधिक रिसीविंग यार्ड हासिल करने वाले सबसे युवा खिलाड़ी बन गए। सप्ताह 3 में, हर्नांडेज़ ने बफ़ेलो बिल्स के खिलाफ 38-30 की जीत के दौरान छह कैच के साथ 65-यार्ड के लिए सभी पैट्रियट्स रिसीवरों का नेतृत्व किया। सप्ताह 3 में बिल्स के खिलाफ तीन-यार्ड की बढ़त के लिए उन्होंने अपने करियर की पहली कैरी भी की। 7 नवंबर, 2010 को, हर्नांडेज़ ने सप्ताह 9 में क्लीवलैंड ब्राउन्स के खिलाफ 34-14 की हार के दौरान पांच पास पकड़े और 48-यार्ड बनाए तथा अपने करियर के पहले दो टचडाउन स्कोर किए। उन्होंने दूसरे क्वार्टर के दौरान पैट्रियट्स के क्वार्टरबैक टॉम ब्रैडी द्वारा फेंके गए दो-यार्ड के पास पर अपने करियर का पहला टचडाउन पकड़ा। गेम का उनका दूसरा टचडाउन चौथे क्वार्टर में ब्रैडी द्वारा फेंके गए एक-यार्ड के पास पर स्कोर किया गया था।

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