Geboren in Torre Annunziata, in de provincie Napels, begon Immobile zijn jeugdcarrière bij de voetbalschool "Torre Annunziata '88", voordat hij overstapte naar "Maria Rosa" en uiteindelijk naar het jeugdteam van Salernitana, waar hij echter niet wist door te breken.
Later sloot hij zich aan bij Sorrento, waarmee hij tijdens het seizoen 2007–08 30 doelpunten scoorde in de onder-17, waaronder een dubbelslag tegen Torino, wat indruk maakte op de scouts van Juventus.
In 2008 werd hij op 18-jarige leeftijd voor €80.000 vastgelegd door Juventus op aanbeveling van Ciro Ferrara. Hij ging spelen bij de Primavera-formatie.
Op 14 maart 2009 maakte Immobile zijn Serie A-debuut in een 4–1 thuisoverwinning tegen Bologna, waarbij hij in de 89e minuut inviel voor Juventus-aanvoerder Alessandro Del Piero.
Op 25 november 2009 maakte Immobile ook zijn debuut in Europees verband, opnieuw als invaller in de tweede helft voor Del Piero in een Champions League-wedstrijd tegen Bordeaux.
In februari 2010 scoorde hij een hattrick tegen Empoli in de finale van de Torneo di Viareggio 2010, waarmee hij de titel voor het tweede opeenvolgende seizoen veiligstelde.
Op 1 juli 2010 werd Immobile, samen met teamgenoot Luca Marrone, uitgeleend aan de onlangs gedegradeerde Serie B-club A.C. Siena. In ruil voor de twee verhuurperiodes nam Juventus Niccolò Giannetti, Leonardo Spinazzola en de Oostenrijkse middenvelder Marcel Büchel op huurbasis over van de Toscaanse club.
Immobile wist echter nooit door te breken in het eerste elftal en in januari 2011 verliet hij Siena na slechts 4 optredens en 1 doelpunt. Na zijn vertrek bij Siena werd hij door Juventus onmiddellijk uitgeleend aan Grosseto, een andere Serie B-club, voor de rest van het Serie B-seizoen 2010–11.
Tegen het einde van de Serie B-andata (eerste seizoenshelft) van 2011–12 had Immobile al 14 competitiedoelpunten gescoord. Op 30 januari 2012 bevestigde Genoa dat ze €4 miljoen hadden betaald voor de helft van de rechten van de speler van Juventus, na zijn uitstekende vorm in de Serie B. Hij voltooide zijn seizoen bij Pescara in de Italiaanse tweede divisie, waarbij de club de landstitel won en promotie naar de Serie A veiligstelde. Hij werd ook topscorer van het Serie B-seizoen met in totaal 28 doelpunten, zeven meer dan de nummer twee, Marco Sau van Juve Stabia.
Immobile werd ook uitgeroepen tot Serie B-speler van het jaar tijdens het AIC Gran Gala del Calcio 2012, samen met teamgenoten Lorenzo Insigne en Marco Verratti.
Op 12 juli 2013 kocht Juventus de helft van de rechten van Immobile van Genoa voor €2,75 miljoen. Op dezelfde dag werd hij verkocht aan stadsgenoot Torino onder een nieuwe mede-eigendomsovereenkomst voor €2,75 miljoen. Hij maakte zijn debuut voor Torino tijdens de eerste ronde van de Coppa Italia tegen zijn voormalige club Pescara, waarbij hij zijn eerste doelpunt van het seizoen scoorde. Hij gaf een assist bij zijn Serie A-debuut voor de club, maar scoorde pas op 7 oktober in een 2–2 gelijkspel tegen Sampdoria. Daarvoor had Immobile sinds december 2012 niet meer gescoord in de Serie A. Het doelpunt markeerde een goede reeks voor Immobile, waarbij de speler in zijn volgende 15 wedstrijden nog eens 12 doelpunten scoorde, inclusief zijn eerste dubbelslag in de Serie A tijdens een wedstrijd tegen Chievo Verona in december.
Op 2 maart 2014 ontving hij zijn eerste oproep voor het nationale elftal van Cesare Prandelli voor een vriendschappelijke wedstrijd tegen Spanje drie dagen later. Hij maakte zijn debuut als invaller voor Alessio Cerci na 69 minuten, waarbij Spanje uiteindelijk met 1–0 won.
Op 22 maart 2014 scoorde Immobile zijn eerste Serie A-hattrick in een 3–1 overwinning tegen Livorno. Drie dagen later scoorde hij een spectaculaire volley met zijn linkervoet tegen Roma, waarmee hij de Granata tijdelijk op gelijke hoogte bracht in het Stadio Olimpico. Op 6 april scoorde hij het winnende doelpunt tegen Catania in een 2–1 overwinning.
Op 11 mei scoorde Immobile in de voorlaatste wedstrijd van het seizoen tegen Parma, maar hij kreeg in de tweede helft een rode kaart en werd geschorst voor de laatste wedstrijd tegen Fiorentina. Hij sloot zijn seizoen af met 22 doelpunten in 33 optredens, plus één doelpunt in de Coppa Italia. Hij werd de eerste Torino-speler die de Capocannoniere won sinds Francesco Graziani in het seizoen 1976–77.
Op 13 mei 2014 werd Immobile opgenomen in de voorlopige 30-koppige selectie van Italië voor het WK 2014, en op 1 juni werd hij opgenomen in de definitieve 23-koppige selectie.
Op 2 juni 2014 kondigde Bundesliga-club Borussia Dortmund de komst van Immobile aan, ondanks dat de mede-eigendomsovereenkomst tussen Torino en Juventus nog niet was opgelost. Urbano Cairo, de voorzitter van Torino, beschuldigde Juventus en Dortmund ervan op 10 mei 2014 de FIFA-reglementen met betrekking tot transfers te hebben geschonden, waarbij de FIGC ook stelt dat dergelijke transfers de wederzijdse toestemming van de mede-eigenaren moeten hebben. Cairo wilde Immobile ook minstens een seizoen behouden voor sportieve en commerciële redenen. Op 18 juni 2014 verkocht Juventus de resterende 50% van de registratierechten van Immobile aan Torino voor €8,035 miljoen. Torino onthulde later in zijn financiële verslag dat de transfersom naar de Duitse club €17,955 miljoen bedroeg.
eventzondag jun. 8, 2014placeRio de Janeiro, Brazilië
Op 8 juni scoorde hij een hattrick in de laatste WK-voorbereidingswedstrijd van Italië, een officieuze 5–3 overwinning op de Braziliaanse club Fluminense.
Zijn competitieve debuut in de openingswedstrijd van Italië, een 2–1 overwinning op Engeland in Manaus op 14 juni, waarbij hij de laatste 17 minuten speelde in plaats van Mario Balotelli, die het winnende doelpunt voor Italië scoorde.
Op 13 augustus 2014 maakte Immobile zijn officiële debuut voor Dortmund als spits in de basisopstelling voor de DFL-Supercup van 2014 tegen Bayern München. De wedstrijd eindigde in een 2–0 overwinning voor Borussia, dat de beker in ontvangst mocht nemen.
eventzaterdag aug. 23, 2014placeDortmund, Duitsland
Immobile maakte zijn Bundesliga-debuut op 23 augustus in de openingswedstrijd van Dortmunds Bundesliga-campagne 2014–15, waarin ze thuis met 2–0 verloren van Bayer Leverkusen.
Op 16 september 2014 scoorde Immobile zijn eerste doelpunt voor de club, waarmee hij de score opende in een 2–0 thuisoverwinning op Arsenal in de groepsfase van de Champions League. Hij scoorde vier doelpunten in zes Champions League-wedstrijden: in een 3–0 uitoverwinning op Anderlecht, in een 4–1 thuisoverwinning op Galatasaray en in een 1–1 gelijkspel thuis tegen Anderlecht, waarbij Borussia zich als groepswinnaar kwalificeerde. Op 17 december 2014 gaf Immobile de assist voor het eerste doelpunt en scoorde hij het tweede doelpunt in een 2–2 gelijkspel thuis tegen Wolfsburg.
Op 12 juli 2015 sloot Immobile zich aan bij Sevilla op huurbasis voor een seizoen, nadat hij in zijn eerste seizoen bij Borussia Dortmund slechts drie doelpunten in de competitie had gescoord (in totaal 10 doelpunten in 34 wedstrijden). Sevilla had ook een optie om hem definitief over te nemen.
Hij maakte zijn debuut voor de club op 11 augustus 2015, toen hij in de 80e minuut van de UEFA Super Cup-finale van 2015 tegen Barcelona inviel voor Kevin Gameiro. Hij gaf de assist voor de tijdelijke gelijkmaker van Yevhen Konoplyanka, waardoor de wedstrijd in verlenging ging; Barcelona won de wedstrijd uiteindelijk met 5–4.
Op 8 november 2015 scoorde Immobile zijn eerste doelpunt voor Sevilla in de 36e minuut, waarmee ze een 3–2 La Liga-thuisoverwinning behaalden op Real Madrid. In november werd de verplichte koopoptie geactiveerd toen Immobile zijn vijfde wedstrijd speelde, waardoor hij definitief werd overgenomen voor €11 miljoen, bovenop de €3 miljoen voor de huurperiode.
Op 14 januari 2016 keerde Immobile op huurbasis terug naar Torino tot het einde van het seizoen 2015–16. Twee dagen later, bij zijn debuut na terugkeer, scoorde hij het openingsdoelpunt in een 4–2 thuisoverwinning op Frosinone. Op 14 februari scoorde hij twee keer in een 3–1 uitoverwinning tegen Palermo. Op 22 maart werd vastgesteld dat hij twee dagen eerder tijdens de rust van de derby tegen Juventus een spierblessure had opgelopen en een maand aan de kant zou staan.
Op 21 augustus scoorde Immobile bij zijn debuut in de openingswedstrijd van Lazio, een 4–3 uitoverwinning op Atalanta. Immobile eindigde het seizoen met 23 competitiedoelpunten in 36 wedstrijden, plus 3 doelpunten in de Coppa Italia. Hiermee overtrof hij zijn totaal van het seizoen 2013–14, toen hij de Capocannoniere won met Torino, al won hij de Capocannoniere ditmaal niet; deze ging naar de Bosnische spits Edin Dzeko van stadsgenoot Roma, die 29 competitiedoelpunten scoorde.
Op 6 januari 2018 scoorde Immobile vier doelpunten in de eerste helft uit tegen SPAL. Hij was de eerste Lazio-speler in 16 jaar die meerdere hattricks in één seizoen scoorde; Lazio won de wedstrijd uiteindelijk met 5–2.
Op 22 februari 2018 scoorde Immobile een hattrick in de return van de zestiende finale van de Europa League thuis tegen Steaua București in een 5–1 overwinning, waardoor Lazio zich met een totaalscore van 5–2 kwalificeerde voor de achtste finales.
Op 31 maart 2018 scoorde Immobile twee keer in Lazio's 6–2 thuisoverwinning op Benevento. Dit was zijn 36e doelpunt van het seizoen, waarmee hij het vorige record van Giorgio Chinaglia voor de meeste doelpunten door een Lazio-speler in één seizoen met twee doelpunten verbrak.