Urodzony w Torre Annunziata, w prowincji Neapol, Immobile rozpoczął swoją karierę juniorską w szkółce piłkarskiej „Torre Annunziata '88”, po czym przeniósł się do „Maria Rosa”, a ostatecznie do drużyny młodzieżowej Salernitany, gdzie jednak nie zdołał się przebić.
Później dołączył do Sorrento, w barwach którego strzelił 30 goli w drużynie do lat 17 w sezonie 2007–08, w tym dublet przeciwko Torino, czym zaimponował obserwatorom Juventusu.
14 marca 2009 roku Immobile zadebiutował w Serie A w wygranym 4–1 meczu u siebie z Bologną, zastępując w 89. minucie kapitana Juventusu, Alessandro Del Piero.
25 listopada 2009 roku Immobile zadebiutował również w rozgrywkach europejskich, ponownie wchodząc z ławki za Del Piero w drugiej połowie meczu Ligi Mistrzów przeciwko Bordeaux.
1 lipca 2010 roku Immobile, wraz z kolegą z drużyny Lucą Marrone, został wypożyczony do niedawno zdegradowanego do Serie B klubu A.C. Siena. W zamian za te dwa wypożyczenia Juventus pozyskał na zasadzie wypożyczenia z toskańskiego klubu Niccolò Giannettiego, Leonardo Spinazzolę oraz austriackiego pomocnika Marcela Büchela.
Immobile nie przebił się jednak do pierwszego składu i w styczniu 2011 roku opuścił Sienę po zaledwie 4 występach i 1 golu. Po odejściu ze Sieny został natychmiast wypożyczony przez Juventus do Grosseto, innego klubu Serie B, na resztę sezonu 2010–11.
Do końca rundy jesiennej sezonu 2011–12 w Serie B, Immobile miał już na koncie 14 goli ligowych. 30 stycznia 2012 roku Genoa potwierdziła, że zapłaciła Juventusowi 4 miliony euro za połowę praw do zawodnika, po jego znakomitej formie w Serie B. Zakończył sezon w Pescarze w drugiej lidze włoskiej, zdobywając tytuł mistrzowski i awans do Serie A. Został również królem strzelców sezonu Serie B z łączną liczbą 28 goli, o siedem więcej niż drugi w klasyfikacji Marco Sau z Juve Stabia.
Immobile został również wybrany Piłkarzem Roku Serie B podczas gali AIC Gran Gala del Calcio w 2012 roku, obok swoich kolegów z drużyny Lorenzo Insigne i Marco Verrattiego.
12 lipca 2013 roku Juventus wykupił połowę praw do Immobile od Genoi za 2,75 miliona euro. Tego samego dnia został sprzedany do lokalnego rywala, Torino, w ramach nowej umowy współwłasności za 2,75 miliona euro. Zadebiutował w Torino w pierwszej rundzie Coppa Italia przeciwko swojemu byłemu klubowi, Pescarze, strzelając swojego pierwszego gola w sezonie. W swoim debiucie w Serie A dla tego klubu zaliczył asystę, ale na gola musiał czekać do 7 października, kiedy to trafił w zremisowanym 2–2 meczu z Sampdorią. Wcześniej Immobile nie strzelił gola w Serie A od grudnia 2012 roku. Ten gol zapoczątkował świetną passę Immobile, który w kolejnych 15 meczach strzelił 12 goli, w tym swój pierwszy dublet w Serie A w grudniowym meczu przeciwko Chievo Verona.
2 marca 2014 roku otrzymał swoje pierwsze powołanie do seniorskiej reprezentacji od Cesare Prandellego na mecz towarzyski przeciwko Hiszpanii trzy dni później. Zadebiutował, wchodząc w 69. minucie za Alessio Cerciego, a Hiszpania ostatecznie wygrała 1–0.
22 marca 2014 roku Immobile strzelił swojego pierwszego hat-tricka w Serie A w wygranym 3–1 meczu z Livorno. Trzy dni później strzelił spektakularnego gola z woleja lewą nogą przeciwko Romie, tymczasowo doprowadzając do wyrównania dla Granaty na Stadio Olimpico. 6 kwietnia strzelił zwycięskiego gola przeciwko Catanii w wygranym 2–1 meczu.
11 maja Immobile strzelił gola w przedostatniej kolejce sezonu przeciwko Parmie, ale w drugiej połowie otrzymał czerwoną kartkę i został zawieszony na ostatni mecz z Fiorentiną. Zakończył sezon z 22 golami w 33 występach, plus jednym golem w Coppa Italia. Został pierwszym zawodnikiem Torino, który zdobył tytuł Capocannoniere od czasu Francesco Grazianiego w sezonie 1976–77.
Powołanie do 23-osobowej kadry na Mistrzostwa Świata
eventniedz. cze 1, 2014placeWłochy
13 maja 2014 roku Immobile został powołany do wstępnej 30-osobowej kadry Włoch na Mistrzostwa Świata FIFA 2014, a 1 czerwca znalazł się w ostatecznym 23-osobowym składzie.
2 czerwca 2014 roku klub Bundesligi Borussia Dortmund ogłosił pozyskanie Immobile, mimo że umowa współwłasności między Torino a Juventusem nie została rozwiązana. Urbano Cairo, prezes Torino, oskarżył Juventus i Dortmund o naruszenie przepisów FIFA dotyczących transferów w dniu 10 maja 2014 roku, co według FIGC wymaga zgody obu współwłaścicieli. Cairo chciał również zatrzymać Immobile przynajmniej na sezon ze względów sportowych i finansowych. 18 czerwca 2014 roku Juventus sprzedał pozostałe 50% praw do rejestracji Immobile klubowi Torino za 8,035 miliona euro. Torino ujawniło później w swoim sprawozdaniu finansowym, że kwota transferu do niemieckiego klubu wyniosła 17,955 miliona euro.
eventniedz. cze 8, 2014placeRio de Janeiro, Brazylia
8 czerwca strzelił hat-tricka w ostatnim meczu towarzyskim Włoch przed Mistrzostwami Świata, w nieoficjalnym wygranym 5–3 meczu z brazylijskim klubem Fluminense.
Jego debiut w meczu o stawkę miał miejsce w wygranym 2–1 meczu otwarcia Włoch z Anglią w Manaus 14 czerwca, gdzie rozegrał ostatnie 17 minut, zmieniając Mario Balotellego, który strzelił zwycięskiego gola dla Włochów.
13 sierpnia 2014 roku Immobile zadebiutował oficjalnie w barwach Dortmundu jako napastnik w wyjściowym składzie na mecz o Superpuchar Niemiec 2014 przeciwko Bayernowi Monachium. Mecz zakończył się zdobyciem pucharu przez Borussię po zwycięstwie 2:0.
16 września 2014 roku Immobile strzelił swojego pierwszego gola dla klubu, otwierając wynik wygranego 2:0 meczu u siebie z Arsenalem w fazie grupowej Ligi Mistrzów. Zdobył cztery gole w sześciu meczach Ligi Mistrzów: w wygranym 3:0 meczu wyjazdowym z Anderlechtem, w wygranym 4:1 meczu u siebie z Galatasaray oraz w zremisowanym 1:1 meczu u siebie z Anderlechtem, dzięki czemu Borussia awansowała z pierwszego miejsca w grupie. 17 grudnia 2014 roku Immobile asystował przy pierwszym golu i strzelił drugiego w zremisowanym 2:2 meczu u siebie z Wolfsburgiem.
12 lipca 2015 roku Immobile dołączył do Sevilli na zasadzie rocznego wypożyczenia po strzeleniu zaledwie trzech goli w lidze w swoim pierwszym sezonie w Borussii Dortmund (łącznie 10 goli w 34 meczach). Sevilla miała również opcję wykupu zawodnika na stałe.
Zadebiutował w klubie 11 sierpnia 2015 roku, wchodząc z ławki rezerwowych w 80. minucie finału Superpucharu UEFA 2015 przeciwko Barcelonie i asystując przy wyrównującym golu Jewhena Konoplanki, co doprowadziło do dogrywki; ostatecznie Barcelona wygrała mecz 5:4.
8 listopada 2015 roku Immobile strzelił swojego pierwszego gola dla Sevilli w 36. minucie meczu, w którym drużyna zwyciężyła 3:2 u siebie z Realem Madryt w La Liga. W listopadzie, po rozegraniu przez Immobile piątego meczu, aktywowano klauzulę obowiązkowego wykupu, co kosztowało klub 11 milionów euro plus 3 miliony euro za wypożyczenie.
14 stycznia 2016 roku Immobile powrócił do Torino na wypożyczenie do końca sezonu 2015–16. Dwa dni później, w swoim debiucie po powrocie, strzelił otwierającego gola w wygranym 4:2 meczu u siebie z Frosinone. 14 lutego zdobył dublet w wygranym 3:1 meczu wyjazdowym z Palermo. 22 marca stwierdzono, że doznał kontuzji mięśniowej w przerwie derbów z Juventusem dwa dni wcześniej i będzie wykluczony z gry przez miesiąc.
21 sierpnia Immobile strzelił gola w swoim debiucie w meczu otwarcia Lazio, wygranym 4:3 na wyjeździe z Atalantą. Immobile zakończył sezon z 23 golami w 36 występach ligowych oraz 3 golami w Coppa Italia, przewyższając swój wynik z sezonu 2013–14, kiedy zdobył tytuł Capocannoniere z Torino, choć tym razem nie zdobył tego tytułu, przegrywając z bośniackim napastnikiem Edinem Džeko z lokalnego rywala, Romy, który strzelił 29 goli w lidze.
6 stycznia 2018 roku Immobile strzelił cztery gole w pierwszej połowie meczu wyjazdowego ze SPAL, stając się pierwszym zawodnikiem Lazio od 16 lat, który zdobył więcej niż jednego hat-tricka w sezonie; Lazio wygrało mecz 5:2.
22 lutego 2018 roku Immobile zdobył hat-tricka w rewanżowym meczu 1/16 finału Ligi Europy u siebie ze Steauą Bukareszt, wygranym 5:1, co pozwoliło Lazio awansować do 1/8 finału z łącznym wynikiem 5:2.
31 marca 2018 roku Immobile strzelił dwa gole w wygranym 6:2 meczu u siebie z Benevento, zdobywając swoją 36. bramkę w sezonie i bijąc o dwa gole poprzedni rekord Giorgio Chinaglii pod względem liczby goli strzelonych przez zawodnika Lazio w jednym sezonie.