بعد حوالي عقدين من الزمن وبعد اتفاقية 341 قبل الميلاد، تجدد الصدام بين روما والسامنيين، وهذه المرة وجودهم كقوى مركزية في شبه الجزيرة الإيطالية. وبعد الانتصارات السابقة التوسع في المناطق وتحقيق إنجازات جديدة في الخارج. سعى الشعبان إلى تحقيق ميزة واحدة على حساب الآخر، مما تسبب في الكثير من التوتر والاحتكاكات، مما أدى إلى اندلاع الحرب الثانية.
بعد السيطرة على المرزبانية الأخمينية السابقة في غاندهارا، بما في ذلك مدينة تاكسيلا، تقدم الإسكندر إلى البنجاب، حيث انخرط في معركة ضد الملك الإقليمي بوروس، الذي هزمه الإسكندر في معركة هيداسبس في 326 قبل الميلاد، لكنه كان كذلك أعجب بالسلوك الذي حمل الملك نفسه به أنه سمح لبوروس بمواصلة حكم مملكته كمرزبان. على الرغم من الانتصار، كانت معركة هيداسبس هي أيضًا المعركة الأكثر تكلفة التي خاضها المقدونيون. الآن الإمبراطورية المقدونية ضمت مناطق واسعة من منطقة البنجاب من هيداسبس إلى هايفايزيس.