ولد كاسيوس مارسيلوس كلاي جونيور في 17 يناير عام 1942 في لويزفيل بولاية كنتاكي.
قدم كلاي أول ظهور احترافي له في 29 أكتوبر عام 1960، وفاز بمباراة من ست جولات على توني هونساكر.
اعتنق الإسلام بعد عام 1961، واتخذ في النهاية اسم محمد علي.
بحلول أواخر عام 1963، أصبح كلاي المنافس الأول على لقب سوني ليستون. تم تحديد المعركة في 25 فبراير عام 1964 في ميامي بيتش. كان ليستون شخصية مخيفة ومقاتلًا مهيمنًا وله ماض إجرامي وعلاقات مع مجرمين. استنادًا إلى أداء كلاي غير الملهم ضد جونز وكوبر في معركتيه السابقتين، وتدمير ليستون لبطل الوزن الثقيل السابق فلويد باترسون بضربتين قاضيتين في الجولة الأولى، كان كلاي خاسرًا 7-1.
ثم واجه علي مباراة العودة مع ليستون في مايو عام 1965 في لويستون مين. وفاز علي بالمباراة في دقيقتين.
استعد علي لمحاربة كليفلاند ويليامز في هيوستن أسترودوم في 14 نوفمبر عام 1966. سيطر علي على ويليامز، وفاز بالضربة القاضية الفنية في الدور الثالث فيما يعتبره البعض أفضل أداء في مسيرته.
في مارس عام 1966، رفض علي أن يتم تجنيده في القوات المسلحة. حُرم من رخصة الملاكمة في كل ولاية وجُرد من جواز سفره. ونتيجة لذلك، لم يقاتل من مارس عام 1967 إلى أكتوبر عام 1970 - من سن 25 إلى 29 تقريبًا - حيث شقت قضيته طريقها من خلال عملية الاستئناف قبل إلغاء إدانته في عام 1971.
دافع علي عن لقبه ضد بطل الوزن الثقيل السابق فلويد باترسون في 22 نوفمبر عام 1965. قبل المباراة، سخر علي من باترسون-المعروف على نطاق واسع بأنه يطلق على (محمد علي) أسمه القديم (كاسيوس كلاي)- حيث نعته باسم "العم توم"، واصفا إياه بـ "الأرنب". فاز علي بالقتال في الجولة 12 من خلال الضربات القاضية الفنية.
في 11 أغسطس عام 1970، مع استمرار قضيته في الاستئناف، حصل علي على ترخيص للملاكمة من قبل لجنة مدينة أتلانتا الرياضية، وذلك بفضل عضو مجلس الشيوخ عن الولاية ليروي آر جونسون.
كانت مباراة العودة الأولى لعلي ضد جيري كواري في 26 أكتوبر، مما أدى إلى فوز بعد ثلاث جولات بعد أن جُرح كواري.
أُطلق على معركة علي وفرازير الأولى، التي أقيمت في الحديقة في 8 مارس 1971، لقب "معركة القرن"، بسبب الإثارة الهائلة التي أحاطت بمباراة بين مقاتلين لا يهزما، كل منهما لديه ادعاء شرعي كبطل للوزن الثقيل.
الجولة الثانية من مباريات علي مع فرايزر الثلاث، جرت في ماديسون سكوير غاردن في مدينة نيويورك في 28 ينايرعلى 1974، وفاز علي في 12 جولة.
مهدت هزيمة فرايزر الطريق لخوض علي معركة على اللقب ضد بطل الوزن الثقيل جورج فورمان في كينشاسا، زائير، في 30 أكتوبر عام 1974، وهي مباراة أطلق عليها اسم ذا رامبل إن ذا جانجل. فاز علي بالضربة القاضية في الجولة الثامنة.
ثم وافق علي على المباراة الثالثة مع جو فرايزر في مانيلا. أقيمت المباراة، المعروفة باسم "ثريلا في مانيلا"، في 1 أكتوبر عام 1975
بعد هذا الفوز، في 27 يوليو عام 1979، أعلن علي اعتزاله الملاكمة. لكن تقاعده لم يدم طويلا. أعلن علي عن عودته لمواجهة لاري هولمز على حزام مجلس الملاكمة العالمي في محاولة للفوز ببطولة الوزن الثقيل للمرة الرابعة غير المسبوقة. كان الدافع وراء القتال إلى حد كبير هو حاجة علي إلى المال.
وقعت المعركة في 2 أكتوبر عام 1980، في وادي لاس فيغاس، حيث سيطر هولمز بسهولة على علي، الذي بات ضعيفاً من دواء الغدة الدرقية الذي تناوله لإنقاص وزنه.
هزم هولمز علي من الجولة العاشرة بالضربة القاضية.
على الرغم من مناشدات التقاعد النهائي، قاتل علي لمرة أخيرة في 11 ديسمبر عام 1981، في ناسو، جزر الباهاما، ضد تريفور بيربيك، وخسر بقرار بعد عشر جولات.
تم إدخال علي إلى المستشفى في سكوتسديل في 2 يونيو عام 2016، بسبب مرض تنفسي. على الرغم من وصف حالته في البداية بأنها "مستقرة"، إلا أنها ساءت وتوفي في اليوم التالي عن عمر يناهز 74 عامًا بسبب الصدمة الإنتانية.