بدأ ليوناردو دافنشي العمل على صورة ليزا ديل جيوكوندو، نموذج الموناليزا، بحلول أكتوبر 1503. يعتقد البعض أن الموناليزا رسمت عام 1503 أو 1504 في فلورنسا. على الرغم من أن متحف اللوفر يذكر أنها "رسمت بلا شك بين عامي 1503 و 1506"، إلا أن مؤرخ الفن مارتن كيمب يقول إن هناك بعض الصعوبات في تأكيد التواريخ على وجه اليقين.

حوالي عام 1505، رسم رافائيل رسمًا بالقلم الجاف والحبر، حيث تكون الأعمدة المحيطة بالموضوع أكثر وضوحًا. يتفق الخبراء عالميًا على أنه يستند إلى صورة ليوناردو. كما تعرض نسخ أخرى لاحقة من الموناليزا، مثل تلك الموجودة في المتحف الوطني للفنون والعمارة والتصميم ومتحف والترز للفنون، أعمدة كبيرة مجاورة. نتيجة لذلك، كان يُعتقد أنه تم قطع لوحة الموناليزا.

بدأت الموناليزا في التأثير على الرسم الفلورنسي المعاصر حتى قبل اكتمالها. استخدم رافائيل، الذي كان في ورشة عمل ليوناردو عدة مرات، عناصر تكوين الصورة وشكلها في العديد من أعماله، مثل "امرأة شابة مع يونيكورن" (عام 1506)، و بورتريه مادالينا دوني (عام 1506). استمرت اللوحات اللاحقة التي رسمها رافائيل، مثل لا فيلاتا (1515-1516) وصورة بالداسار كاستيجليون (حوالي 1514-1515)، في الأقتباس من لوحة ليوناردو.

في عام 1516، دعا الملك فرانسيس الأول ليوناردو للعمل في كلوس لوس بالقرب من شاتو دامبواز؛ يُعتقد أنه أخذ الموناليزا معه واستمر في العمل عليها بعد انتقاله إلى فرنسا.

يذكر سجل زيارة لويس دراجون في أكتوبر 1517 أن لوحة الموناليزا قد نفذت للمتوفية "جوليانو دي ميديتشي"، مضيفة ليوناردو في قصر بلفيدير بين عامي 1513 و 1516 - ولكن من المحتمل أن يكون هذا خطأ. وفقًا لفاساري، تم إنشاء اللوحة لزوجة التاجر الثري فرانشيسكو ديل جيوكوندو. جادل عدد من الخبراء بأن ليوناردو قدم نسختين (بسبب عدم اليقين فيما يتعلق بتأريخها ومفوضها، بالإضافة إلى مصيرها بعد وفاة ليوناردو في عام 1519، والاختلاف في التفاصيل في رسم رافائيل - وهو ما يمكن تفسيره من خلال احتمال أنه قد قام بالرسم من الذاكرة). كانت الصورة الافتراضية الأولى، التي تعرض أعمدة بارزة، قد طلبها جيوكوندو حوالي عام 1503، وتُركت غير مكتملة في حيازة تلميذ ليوناردو ومساعده سالاي حتى وفاته في عام 1524. أما الثانية، التي طلبها جوليانو دي ميديشي، فقد بيعت حوالي عام 1513. بواسطة سالاي إلى فرانسيس الأول في عام 1518 وهي موجودة في متحف اللوفر اليوم. يعتقد البعض الآخر أنه لم يكن هناك سوى موناليزا حقيقية واحدة ، لكنهم منقسمون فيما يتعلق بالمصيرين المذكورين. تم الاحتفاظ باللوحة الشهيرة في قصر فونتينبلو، حيث تم الاحتفاظ بها حتى نقلها لويس الرابع عشر إلى قصر فرساي، حيث بقيت حتى الثورة الفرنسية. في عام 1797، تم عرضها بشكل دائم في متحف اللوفر.

تم شراء نسخة من الموناليزا تُعرف باسم ايسلوورث موناليزا والمعروفة أيضًا باسم الموناليزا السابقة لأول مرة من قبل أحد النبلاء الإنجليز في عام 1778 وأعيد اكتشافها في عام 1913 من قبل هيو بليكر، وهو خبير فني. قدمت اللوحة لوسائل الإعلام في عام 2012 من قبل مؤسسة الموناليزا. إنها لوحة لنفس موضوع الموناليزا الخاصة بـ ليوناردو دافنشي. يزعم غالبية الخبراء أن اللوحة هي في الغالب عمل أصلي لليوناردو يرجع تاريخه إلى أوائل القرن السادس عشر. ينكر خبراء آخرون ذلك، بما في ذلك زولنر وكيمب.

كان أول وأشمل عملية تنظيف مسجلة للوحة الموناليزا وتجديدها ولمساتها هي عملية غسيل وتجديد في عام 1809 قام بها "جان ماري هوغستويل"، الذي كان مسؤولاً عن ترميم اللوحات لصالات العرض في متحف نابليون. اشتمل العمل على التنظيف بالأرواح، ولمسات الألوان، وإحياء اللوحة.

بعد الثورة الفرنسية، تم نقل اللوحة إلى متحف اللوفر، لكنها قضت فترة وجيزة في غرفة نوم نابليون (توفي عام 1821) في قصر التويلري. لم تكن الموناليزا معروفة على نطاق واسع خارج عالم الفن، ولكن في ستينيات القرن التاسع عشر، بدأ جزء من المثقفين الفرنسيين في الترحيب بها باعتبارها تحفة فنية من لوحات عصر النهضة.

خلال الحرب الفرنسية البروسية (1870-1871)، تم نقل اللوحة من متحف اللوفر إلى ترسانة بريست.

بحلول أوائل القرن العشرين، بدأ بعض النقاد يشعرون أن اللوحة أصبحت مستودعًا للتفسيرات والنظريات الذاتية. عند سرقة اللوحة في عام 1911، اعترف مؤرخ عصر النهضة برنارد بيرينسون بأنها "أصبحت ببساطة حاضنة، وكان سعيدًا بالتخلص منها". عُرض فيلم لي جوتر (وقت الشاي) للمخرج جين ميتزينجر في 1911 صالون دوتومن ووصفه الناقد الفنيلويس فوكسسل بسخرية بأنها "لا جوكوند لا كويلر" (الموناليزا بملعقة) على الصفحة الأولى لـ جيل بلاس. وصف أندريه سالمون اللوحة لاحقًا بأنها "موناليزا التكعيبية".

في عام 1906، أجرى مرمم متحف اللوفر، يوجين دنيزارد، تنميق ألوان مائية على مناطق طبقة الطلاء التي أزعجتها الشقوق في اللوحة. قام "دنيسارد" أيضًا بتنقيح حواف الصورة بالورنيش، لإخفاء المناطق التي كانت مغطاة في البداية بإطار قديم.

كان للوحة الموناليزا العديد من الإطارات الزخرفية المختلفة في تاريخها، بسبب التغيرات في الذوق على مر القرون. في عام 1909، أعطى جامع الأعمال الفنية "كومتيس دي بيهاغ" اللوحة إطارها الحالي، وهو عمل من عصر النهضة يتوافق مع الفترة التاريخية للموناليزا.

بحلول عام 1911، كانت اللوحة لا تزال لا تحظى بشعبية بين عامة الناس.

في 21 أغسطس 1911، سُرقت اللوحة من متحف اللوفر.

كان بيروجيا مواطنًا إيطاليًا كان يعتقد أن لوحة ليوناردو يجب أن تُعاد إلى متحف إيطالي. ربما كان الدافع وراء بيروجيا هو أنه سترتفع قيمة النسخه الأصلية بشكل كبير بعد سرقة اللوحة. بعد أن احتفظ بلوحة الموناليزا في شقته لمدة عامين، نفد صبر بيروجيا وتم القبض عليه عندما حاول بيعها إلى جيوفاني بوجي، مدير معرض أوفيزي في فلورنسا. تم عرضها في معرض أوفيزي لأكثر من أسبوعين وعادت إلى متحف اللوفر في 4 يناير 1914.

صمدت لوحة الموناليزا لأكثر من 500 عام، ولاحظت لجنة دولية اجتمعت في عام 1952 أن "الصورة في حالة حفظ رائعة". لم يتم استعادتها بالكامل مطلقًا، لذا فإن الحالة الحالية ترجع جزئيًا إلى مجموعة متنوعة من علاجات الحفظ التي خضعت لها اللوحة. كشف تحليل مفصل أجرته مادام دي جيروند في عام 1933 أن المرممين السابقين "تصرفوا بقدر كبير من ضبط النفس".

رسم سلفادور دالي، المشهور بأعماله السريالية، بورتريه ذاتي باسم الموناليزا في عام 1954.

في 30 ديسمبر 1956، ألقى البوليفي أوغو أونجازا فيليجاس صخرة على لوحة الموناليزا أثناء عرضها في متحف اللوفر. لقد فعل ذلك بقوة حطمت العلبة الزجاجية وأزالت بقعة من الصبغة بالقرب من الكوع الأيسر. كانت اللوحة محمية بالزجاج لأنه قبل بضع سنوات، قام رجل ادعى أنه يحب اللوحة بقصها بشفرة حلاقة وحاول سرقتها.

في أوائل القرن الحادي والعشرين، افترض العالم الفرنسي باسكال كوتي ان هناك صورة خفية تحت سطح اللوحة، تم إنتاج أدلة ظرفية عليها باستخدام تقنية الضوء العاكسة.

قبل جولة 1962-1963، تم تقييم اللوحة للتأمين بمبلغ 100 مليون دولار (ما يعادل 650 مليون دولار في 2018)، مما يجعلها، من الناحية العملية، اللوحة الأكثر قيمة في العالم. لم يتم شراء التأمين. بدلاً من ذلك، تم إنفاق المزيد على الأمن.

من ديسمبر 1962 إلى مارس 1963، أقرضتها الحكومة الفرنسية للولايات المتحدة لعرضها في مدينة نيويورك وواشنطن العاصمة، وتم شحنها على متن سفينة المحيط الجديدة "إس إس فرانس".

ابتكر آندي وارهول مطبوعات سيريجراف للعديد من لوحات الموناليزا، تسمى "ثلاثون خير من واحدة"، بعد زيارة اللوحة إلى الولايات المتحدة في عام 1963.

في عام 1974، عُرضت اللوحة في طوكيو وموسكو.

في 21 أبريل 1974، بينما كانت اللوحة معروضة في متحف طوكيو الوطني، قامت امرأة برشها بالطلاء الأحمر احتجاجًا على فشل هذا المتحف في توفير الوصول لذوي الاحتياجات الخاصة.

في عام 1977، تم اكتشاف غزو حشرات جديد في الجزء الخلفي من اللوحة نتيجة تركيب قطع عرضية لمنع اللوحة من الالتواء. تمت معالجة هذا على الفور باستخدام رابع كلوريد الكربون، وبعد ذلك بإستخدام أكسيد الإيثيلين.

في العقود الأخيرة، تم نقل اللوحة مؤقتًا لاستيعاب تجديدات متحف اللوفر في ثلاث مناسبات: بين 1992 و 1995، من 2001 إلى 2005، ومرة أخرى في 2019.

قالت الأبحاث التي أجرتها الأستاذة مارجريت ليفينجستون من جامعة هارفارد عام 2003 أن ابتسامة الموناليزا تختفي عندما تُلاحظ بالرؤية المباشرة، المعروفة باسم النقرة. بسبب الطريقة التي تعالج بها العين البشرية المعلومات المرئية، فهي أقل ملاءمة لالتقاط الظلال مباشرة؛ ومع ذلك، يمكن للرؤية المحيطية أن تلتقط الظلال جيدًا.

في 6 أبريل 2005 - بعد فترة من الصيانة الفنية والتسجيل والتحليل - تم نقل اللوحة إلى موقع جديد داخل متحف سال دي إتات. يتم عرضها في صندوق مخصص للتحكم في المناخ خلف زجاج مضاد للرصاص.

كشفت الأبحاث التي أجراها أستاذ الجيومورفولوجيا في جامعة أوربينو وفنان مصور فوتوغرافي في عام 2008 عن تشابه مناظر الموناليزا مع بعض المناظر في منطقة مونتيفيلترو في مقاطعتي بيزارو وأوربينو وريميني الإيطالية.

في 2 أغسطس 2009، ألقت امرأة روسية، في حالة ذهول بسبب حرمانها من الجنسية الفرنسية، فنجان شاي مصنوع من السيراميك تم شراؤه في متحف اللوفر؛ تحطم الوعاء تجاه السياج الزجاجي.

نسخة من الموناليزا المعروفة باسم موهير دي مانو دي ليوناردو أبينس ("امرأة بيد ليوناردو دافنشي") كانت محفوظة في متحف ديل برادو في مدريد، وقد اعتبرت لقرون من عمل ليوناردو. ومع ذلك، منذ ترميمه في عام 2012، يُعتقد أنه تم تنفيذه بواسطة أحد تلاميذ ليوناردو في الاستوديو الخاص به في نفس الوقت الذي تم فيه رسم الموناليزا. شكك آخرون في استنتاج برادو بأن اللوحة على الأرجح لسلاي (1480-1524) أو ميلزي (1493-1572).

في عام 2014، زار 9.3 مليون شخص متحف اللوفر. قدر المخرج السابق هنري لويريت أن "80 بالمائة من الناس يريدون فقط رؤية الموناليزا".

في عام 2014، اقترحت مقالة في فرانس 24 أنه يمكن بيع اللوحة للمساعدة في تخفيف الديون الوطنية، على الرغم من أنه لوحظ أن الموناليزا وغيرها من الأعمال الفنية من هذا القبيل ممنوعة من البيع بسبب قانون التراث الفرنسي، الذي ينص على أن "المجموعات التي يتم الاحتفاظ بها في المتاحف التابعة للهيئات العامة تعتبر ملكية عامة ولا يمكن أن تكون غير ذلك ".

نظام انتظار جديد تم تقديمه في عام 2019 يقلل من مقدار الوقت الذي يتعين على زوار المتحف الانتظار في طابور لرؤية اللوحة. بعد المرور بقائمة الانتظار، يكون لدى المجموعة حوالي 30 ثانية لرؤية اللوحة.

في الذكرى الـ 500 لوفاة دافنشي، أقام متحف اللوفر أكبر معرض منفرد على الإطلاق لأعمال دافنشي، في الفترة من 24 أكتوبر 2019 إلى 24 فبراير 2020. لم يتم تضمين الموناليزا نظرًا لوجود طلب كبير عليها بين زوار المتحف؛ ظلت اللوحة معروضة في معرضها.